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Lipofuccinose ceróide

Lipofuccinose ceróide

Escrito por  Segunda, 27 Novembro 2017 20:00

Estima-se que os distúrbios de armazenamento lisossomal (LSDs), um grupo de doenças raras envolvendo o acúmulo de material de armazenamento no lisossoma, ocorrem em aproximadamente um em 7500 nascidos vivos [1,2]. As Lipofuscinoses Cereroides Neuronais (NCLs), também conhecidas como Doença de Batten, são um subgrupo de distúrbios do armazenamento lisossomal que podem surgir de mutações genéticas dentro de um dos 14 genes diferentes [3]. Dependendo da mutação genética, esses distúrbios podem afetar indivíduos desde crianças até adultos, embora sejam mais comumente referidos como doenças neurodegenerativas pediátricas (revisado em [4, 5, 6]). A freqüência de NCLs depende da ascendência e do cenário geográfico, com, por exemplo, uma ocorrência estimada de até um em 12.500 nascidos vivos em países anglo-saxônicos (revisado em [7, 8]).

Como mencionado anteriormente, as NCLs podem ser causadas por uma de várias mutações genéticas e podem surgir em diferentes idades. Esta heterogeneidade genética resulta em aproximadamente 9 formas diferentes de NCLs [4, 7]) com três formas mais comuns sendo a Lipofuscinose Ceróide Neuronal Infantil Clássica (INCL), Lipofuscinose Ceróide Neuronal Clássica Infantil Atrasada (LINCL) e Lipofuscinose Ceróide Neuronal Juvenil (JNCL; [4]). Além das formas mais comuns de NCL, os indivíduos também podem ser acometidos pela Lipofuscinose Ceróide Neuronal Clássica de Início Adulto, Lipofuscinose Ceróide Neuronal Variante Finlandesa, Lipofuscinose Ceróide Neuronal Neural Infantil Variante (vLINCL), Lipofuscinose Ceróide Neuronal Variante Turca, e Neonatal Conoidital Ceroide Neuronal Lipofuscinose (revisada em [4, 7]).

O INCL é um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações na proteína palmitoil tioesterase 1 (PPT-1), uma serina lipase lisossomal com uma dobra clássica α / β hidrolase [4, 7, 9]. Como todas as NCLs, o INCL afeta principalmente o SNC. Fenotipicamente, este distúrbio apresenta degeneração da retina, deterioração da fala e do motor, convulsões, registros eletroencefalográficos planos (EEG) aos três anos de idade e morte prematura aos 8-14 anos de idade [4, 7, 10, 11]. Patologicamente, as células acumulam material de armazenamento conhecido como depósitos osmofílicos granulares (GRODs). Muitas mutações foram identificadas no gene humano que contribui para as mutações da doença - 64 PPT1 em 268 famílias afetadas (http://www.ucl.ac.uk/ncl/mutation.shtml e [11]). As 12 principais mutações (3 ou mais famílias) representam 75% dos casos.

O LINCL é causado por mutações genéticas na tripeptidil peptidase 1 (TPP-1), que também codifica uma enzima lisossomal solúvel cujos substratos são desconhecidos [4, 7, 12, 13, 14, 15]. Nesta forma de NCL, bem como a forma juvenil, neurônios e outras células do acúmulo de material de armazenamento autofluorescente do corpo altamente enriquecido na subunidade da ATP sintase c. A idade de início do LINCL é de dois a quatro anos de vida, com a apresentação de convulsões, cegueira e declínio motor progressivo e, patologicamente, há morte celular neuronal maciça. Para o LINCL, há uma ocorrência de estado estacionário de ~ 400 a 500 pacientes nos Estados Unidos; ~ 1000 pacientes na Europa; ~ 14.000 pacientes em todo o mundo (estimativa * pressupõe a incidência de LINCL de 1: 100.000 nascidos vivos: média de sobrevivência de 10 anos, taxa de natalidade de 14/1000 nos EUA e na Europa, 19,15 / 1000 em todo o mundo). Existem mais de 100 mutações identificadas em TPP1 - com uma mutação de segmento Arg208Stop e c.509-1G> C que são mais comuns (http://www.ucl.ac.uk/ncl/mutation.shtml e [11]) . Como o PPT-1, existem também várias variações tardias de LINCL, que são tipicamente heterozigotas compostas para o alelo hipomórfico e nulo - com pacientes que freqüentemente sobrevivem até a quinta década de vida.

O JNCL é uma doença fatal de depósito lisossomal causada por mutações autossômicas recessivas no gene CLN3. O JNCL apresenta-se tipicamente em crianças entre 5 e 10 anos, iniciando como cegueira e progredindo para convulsões, perda motora e declínio cognitivo, com uma expectativa de vida reduzida no final da adolescência aos 20 e poucos anos [4, 7, 10, 11]. Um indicador muito precoce de doença é a ativação de astrócitos e microglia no cérebro de camundongos JNCL (linhas mutantes CLN3) e pacientes humanos [16, 17, 18]. Actualmente, a fun�o fisiol�ica da prote�a CLN3 permanece ilus�el, com o que se sabe que foi recolhido de neur�ios mutantes de CLN3, levedura, Drosophila e modelos de ratinho da doen�.

Quase todas as formas de NCL resultam em morte e, embora um médico possa explorar uma série de estratégias de tratamento direcionadas a mitigar ou controlar os sintomas da doença, atualmente não há terapias curativas. Inúmeras abordagens estão sendo utilizadas para desenvolver potenciais terapias NCL. Dado que cada forma de NCL é causada por diferentes mutações genéticas e deficiências de proteínas, a terapêutica deve ser adaptada especificamente para cada forma da doença. No entanto, algumas estratégias terapêuticas gerais podem ser eficazes para diferentes formas de NCL devido a características sobrepostas; Por exemplo, a terapia de reposição enzimática poderia ser uma abordagem eficaz para as formas de NCL causadas por deficiências enzimáticas. Nesta revisão, resumimos algumas das abordagens terapêuticas usadas para tratar diferentes formas dessa doença devastadora (resumidas na Figura 1).

Current medical management strategies for NCLs

Os NCLs representam diferentes doenças causadas por mutações em até 14 genes diferentes. NCLs têm algumas características comuns, mas são diferentes em suas características clínicas, idade de início, biologia celular e bioquímica, mutações genéticas e taxa e características de progressão. Essa heterogeneidade pode dificultar a descoberta e o uso de novas terapias. Então, quais tratamentos nós temos? As pessoas costumam dizer "não há tratamentos conhecidos para NCLs". Isso é falso. Há estudos em andamento com antiinflamatórios que forneceram algumas evidências de melhores resultados visuais em LCNs. Existem muitos tratamentos para a epilepsia, mas muito poucos deles foram testados especificamente em NCLs. Não há tratamento conhecido para a demência associada à LCN - embora os sintomas comportamentais e os defeitos de sono possam atenuar os sintomas em algum grau. Os distúrbios do movimento na NCL variam de acordo com a forma e, assim, os tratamentos também. A mioclonia é tratável, mas difícil. O parkinsonismo tem opções de tratamento, embora a ataxia seja mais refratária ao tratamento (a menos que sejam geradas por deficiências de vitaminas). O tratamento de suporte para NCL também está disponível - fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala, alimentação gastrostomia, sucção e manejo das vias aéreas e apoio do cuidador e descanso. Ao todo, embora existam tratamentos para NCLs, atualmente não existem terapias que alterem o desfecho da doença.

Pipeline para desenvolvimento de medicamentos

Muitas novas terapias estão em andamento para o tratamento de NCLs. A maioria deles pode interromper ou retardar a progressão da doença, mas é pouco provável que reverta completamente a doença. A maioria dos estudos de tratamento sintomático em NCL veio do que sabemos de outras doenças - mas muito poucos estudos foram feitos especificamente em pacientes NCL. No INCL, estes foram: Lamotrigina para epilepsia [19, 20, 21]; Fentanil transdérmico para dor [22]; Melatonina para perturbação do sono / ritmo circadiano [23, 24, 25]; e transplante de células-tronco hematopoiéticas - transplante de sangue do cordão umbilical e medula óssea para modificação da doença [26]. Estes tratamentos, com um número limitado de participantes, são difíceis de interpretar porque os estudos estão ocorrendo em um momento de rápido desenvolvimento, o que aumenta significativamente a variabilidade entre os indivíduos, tornando os resultados difíceis de medir. Em LINCL, o único estudo de tratamento farmacológico completo foi o estudo de melatonina mencionado acima. Tem havido um grande número de estudos de modificação da doença de LINCL, tais como transplante de medula óssea [27, 28, 29] e antioxidantes (selênio, VitE, [30]). Deve-se notar que esses estudos de antioxidantes foram concluídos antes da disponibilidade de diagnósticos moleculares NCL. Além disso, há vários estudos em andamento em vários estágios do ensaio clínico (Tabela 1), incluindo estudos de terapia gênica usando vetor viral adeno-associado (ClinicalTrials.gov, NCT00151216) e estudos com células-tronco utilizando tratamento com células-tronco derivadas do SNC humano (ClinicalTrials. gov, NCT00337636), ambos sobre os quais falaremos mais nesta revisão. O que precisamos fazer para acelerar esse processo? Uma melhor compreensão das características clínicas dos diferentes NCLs e variantes de tipo fornecerá a base para melhores tratamentos sintomáticos. Precisamos de uma melhor compreensão da patobiologia dos NCLs, a fim de identificar o melhor caminho para os tratamentos modificadores da doença. Além disso, precisamos desenvolver novos mecanismos de entrega - para entrega de enzimas ou restauração de mutações causadoras de doenças.

Terapia Genética

Nas últimas duas décadas, a terapia genética tornou-se uma promissora opção de tratamento terapêutico para os LSDs. Recentemente, a União Européia aprovou sua primeira terapia genética para o tratamento da deficiência de lipoproteína lipase [31]. Ao contrário da deficiência de lipoproteína lipase, os NCLs são predominantemente doenças neurodegenerativas e, portanto, mais difíceis de tratar. Quando se pensa sobre o uso de terapia genética no tratamento de qualquer doença, incluindo NCLs, há uma série de obstáculos técnicos que devem ser superados. Como mencionado acima, a entrega aos tecidos doentes primários é crítica. No caso de NCLs, isso significa a entrega do vírus no sistema nervoso central. Existem vários vetores virais atualmente utilizados para terapia gênica, incluindo vírus adeno-associados (AAV) e lentivírus (LV). Um vetor específico é selecionado com base em vários fatores, incluindo: carga útil (do tamanho do gene a ser liberado), a região para a qual eles precisam ser entregues e os tipos de células a serem atacadas, e quanto do gene precisa ser expressa [32, 33, 34, 35]. Além disso, esses vetores e seus sorotipos associados podem ser modificados para obter propriedades adicionais desejadas, incluindo o tempo de expressão e tropismo para populações de células específicas [32, 33, 34, 35]. Assim, vários estudos em andamento estão focados na adaptação de vetores de terapia gênica a várias formas de LSDs e NCLs.

Em termos de NCLs, vários estudos se concentraram no uso do AAV para tratar tanto o INCL quanto o LINCL [36, 37, 38, 39, 40, 41, 44, 45, 46]. Estudos de terapia gênica feitos por Griffey et al. utilizou o sorotipo AAV-2 (AAV2) para o tratamento de camundongos Ppt1 - / -; coletivamente, esses estudos mostraram que o AAV-2 aumentou a atividade do PPT-1, reduziu os níveis de autofluorescência, melhorou a retinopatia e eliminou alguns fenótipos comportamentais [36, 37, 38]. Estudos de terapia gênica LINCL trataram camundongos Tpp1 - / - com vários sorotipos de AAV que resultaram em aumento da expressão de Tpp1, fenótipos comportamentais melhorados e uma redução na autofluorescência [39, 40, 41]. Além dos estudos em animais, os ensaios clínicos da terapia genética LINCL (NCT00151216 e NCT01161576) estão atualmente em andamento (ClinicalTrials.gov) e um relatório preliminar do estudo NCT00151216 indica que a terapia gênica mediada por AAV2 se mostra promissora na redução da taxa de progressão LINCL [45] .

Os estudos de terapia gênica NCL não se restringem às abordagens acima mencionadas. Estudos recentes agruparam a terapia gênica com outras abordagens terapêuticas; por exemplo, terapias com pequenas moléculas e terapia com células estaminais hematopoiéticas [46]. Além disso, outros vetores de AAV existem e foram observados como sendo mais eficazes; por exemplo, vetores auto-complementares e AAV9 [47, 48, 49, 50, 51]. Trabalhos anteriores com AAV9 [49, 50] e seu uso potencial no tratamento de NCLs foram discutidos na Atualização de Pesquisa Translacional para Gerenciamento da Conferência INCL / LINCL de 2014. Com base nos resultados dos estudos de terapia gênica NCL e da conferência, a terapia gênica tem um grande potencial para ser uma terapêutica NCL.

Substituição de enzimas

Além da terapia gênica, a terapia de reposição enzimática (TRE) também está sendo intensamente adotada como uma abordagem terapêutica para o tratamento de LSDs. Uma pesquisa básica para TRE e LSDs (usando o site do Departamento de Saúde e Serviços Humanos (HHS), ClinicalTrials.gov) resulta em mais de cem ensaios clínicos registrados. Em um recente resumo técnico, observou-se que nove TREs estão disponíveis para o tratamento de um número limitado de LSDs nos Estados Unidos; mas infelizmente nenhum é para o tratamento de NCLs [52]. No entanto, numerosos estudos pré-clínicos foram realizados usando TRE para tratar diferentes formas de NCL. TRE parece promissor especificamente em INCL e LINCL como estas formas de NCL são causadas por deficiências enzimáticas. Mas vários estudos relataram perturbações em enzimas lisossomais, incluindo PPT-1 e TPP-1, em outras formas não mediadas por enzimas da doença, sugerindo que a TRE pode ter mais aplicações globais. Estudos de TRE pré-clínicos destinados a tratar um modelo de camundongo INCL foram limitados a apenas dois estudos e revelaram o seguinte: (1) eles são capazes de produzir PPT-1 recombinante, (2) TRE é capaz de limpar material de armazenamento autofluorescente em certos tecidos periféricos, (3) eles são capazes de atingir a entrega parcial de TRE ao cérebro por injeção intravenosa, (4) o tratamento é capaz de provocar alterações leves no fenótipo e (5) a administração do PPT-1 recombinante é tolerável em ratos [53, 54].

Em comparação com o INCL, os estudos de TRE pré-clínicos para o LINCL foram mais extensos. Estes estudos utilizaram uma variedade de modelos animais de doença, incluindo ratinhos, cães e macacos, e foram administrados utilizando métodos alternativos de administração: intravenosa, intratecal e intraventricular [55, 56, 57, 58, 59, 60]. Coletivamente, estes estudos demonstraram: (1) a distribuição de TPP-1 recombinante inclui o cérebro e os tecidos periféricos, no entanto, a distribuição é dependente do método de entrega, (2) TRE proporciona fenótipo e patologia da doença melhorados, (3) existe redução no acúmulo de material de armazenamento autofluorescente dentro do cérebro, e (4) dependendo do método de entrega e outros vários fatores, há reações adversas mínimas associadas com TRE nestes modelos animais [55, 56, 57, 58, 59, 60]. Além disso, alguns desses estudos levaram ao desenvolvimento de um ensaio clínico TRE para o tratamento de LINCL (NCT01907087, Clinicaltrials.gov)

No geral, TRE parece ser uma abordagem terapêutica promissora para o tratamento de algumas formas de NCLs. Como com muitas terapias, a barreira hematoencefálica (BHE) parece ser um obstáculo persistente para os LSDs que afetam o SNC [55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68]. Dado que o SNC é predominantemente afetado nas NCLs, os métodos para superar o BBB estão sendo abordados nos estudos pré-clínicos atuais e foram discutidos na Atualização de 2014 da Pesquisa Translacional para Gestão da Conferência INCL / LINCL. Essas abordagens variam desde a administração direta de TRE ao cérebro por meio de injeções intratecais ou intraventriculares para modificar a proteína recombinante [55, 56, 57, 58, 59, 60, 68]. Em particular, Meng et al. Demonstraram que as injecções intravenosas de TPP-1 recombinante podiam penetrar na barreira hematoencefálica se fundidas a uma pequena secção recombinante da zapolipoproteína E [60]. Dado que algumas dessas abordagens são novas para o campo da ERT, um refinamento adicional está em andamento, mesmo quando os primeiros testes da ERT foram iniciados em pacientes com NCL.

Portadores de pequenas moléculas: cavalos de Tróia, receptores modificados, lipossomas e nanopartículas

Como discutido anteriormente, um dos obstáculos mais desafiadores a serem superados no desenvolvimento da terapia com LSD é a penetração da barreira hematoencefálica. Várias abordagens estão atualmente sendo exploradas para superar o BBB, incluindo a modificação de peptídeos. Em dois estudos separados, a TPP-1 foi modificada alterando o perfil de glicosilação da proteína ou combinando a sequência peptídica da TPP-1 com uma região específica do receptor da apolipoproteína E e resultando em aumento da penetrância da BBB [56, 60]. Este método, por vezes referido como um "cavalo de Tróia", utiliza vias celulares naturais para entregar proteínas através do BBB e em células-alvo [65, 69]. Este método foi efetivamente aplicado a outros LSDs, incluindo subtipos de mucopolissacaridose [65, 67, 70, 71].

Uma estratégia adicional para o efeito da administração terapêutica através da BBB são nanocarreadores, incluindo lipossomas (revisto em [65, 71]). O uso desta tecnologia também tem sido estudado em modelos animais tanto da mucopolissacaridose quanto da doença de Niemann Pick, mostrando grande potencial [64, 65, 66, 71, 72, 73]. Uma vantagem dos nanocarreadores é a entrega de células alvo, muitas vezes conseguida pelo revestimento da nanopartícula com diferentes componentes (incluindo anticorpos para proteínas de superfície), a fim de direcionar sua entrega [65, 71]. Este método tem sido aplicado com sucesso em modelos animais de LSD para direcionar receptores de superfície celular (isto é, usando anticorpos para PECAM-1, receptor de transferrina (TfR) e molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) expressa em células endoteliais do BBB [64, 65, 66, 71, 72, 73] Ansari et al., Também geraram transportadores lipossomais semelhantes para transportar carga em modelos de células NCL [74], apoiando ainda mais o uso da modificação de peptídeos e nanocarreadores como abordagens favoráveis para administrar terapias NCL no SNC e nas células afectadas.

Terapia com células-tronco

À medida que o campo de terapias celulares regenerativas se expande, vários tipos diferentes de células-tronco estão proporcionando maior utilidade no tratamento de distúrbios neurológicos. Mas como com outras opções de tratamento, há uma série de considerações técnicas que devem ser tomadas na seleção de qual tipo de células-tronco para testar o uso no tratamento. Qual é o melhor tipo de célula a utilizar? Qual é o potencial da célula-tronco sendo usada para 1) melhorar o sistema imunológico e / ou 2) substituir as células perdidas? Como as células-tronco serão entregues ao tecido danificado? Estas são todas as coisas que devem ser consideradas. Alguns LSDs, incluindo a Síndrome de Hurler, mostraram potencial para serem tratados com células-tronco adiposas e hematopoiéticas (HSC; [75, 76, 77, 78, 79]). Um número de modelos de camundongos NCL e estudos de pacientes exploraram os benefícios da terapia com HSC, mas tiveram sucesso limitado parcialmente devido ao tamanho limitado da amostra do paciente [26, 28, 29]. O mais promissor desses estudos sugeriu que o HSC, especificamente o tratamento da medula óssea, oferecido em combinação com a terapia genética em camundongos Ppt1 - / - melhorou significativamente os resultados, mesmo quando a terapia HSC sozinha forneceu benefício limitado ou nenhum benefício. Assim, o HSC não deve ser totalmente eliminado como um potencial terapêutico NCL.

Terapias de células-tronco neurais, derivadas de uma variedade de fontes, também estão sendo estudadas como terapêuticas para os LSDs, incluindo NCLs [80, 81]. Muitos destes estudos utilizam células-tronco neuronais murinas ou humanas para tratar modelos de ratos de LSD e os dados de ensaios clínicos são até agora limitados. Coletivamente, esses estudos mostraram: (1) as células-tronco neurais podem sobreviver dentro do SNC, (2) são capazes de migrar para longe do local da injeção, (3) podem melhorar a patologia da doença, incluindo a neuroinflamação, (4) atividade enzimática, (5) e melhorar a sobrevida a longo prazo [80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90]. No entanto, a eficácia parece altamente variável dependendo do tipo de LSD e outros fatores de composição. Tamaki et al., Mostraram melhores resultados da doença em um modelo de camundongos Ppt1 - / - / NSCID após o tratamento com células-tronco derivadas do SNC humano e esses resultados resultaram em um ensaio clínico (ClinicalTrials.gov, NCT00337636; [85]). Os resultados deste estudo apontam para o transplante bem-sucedido de células-tronco derivadas do SNC em pacientes com INCL e LINCL ([91]) e, portanto, merecem a exploração continuada como um possível tratamento.

Uma fonte de células-tronco ainda a ser explorada como opção de tratamento para NCLs é a indução de células-tronco pluripotentes (iPSCs). Desde que foi descrita pela primeira vez em 2006 por Takahashi e Yamanaka, as iPSCs têm sido usadas para várias finalidades de pesquisa [92, 93]. Um número ainda limitado de estudos tem se concentrado no uso de iPSCs para fins terapêuticos [93, 94, 95, 96]. Dado o seu potencial como terapia, o uso de iPSCs como uma abordagem terapêutica para NCLs está agora sendo considerado por vários laboratórios de pesquisa.

Modulação de RNA

Terapias de modulação de RNA são uma abordagem terapêutica relativamente nova para doenças de armazenamento lisossomal, especialmente as NCLs. Existem várias terapias de modulação de RNA diferentes [ie, oligonucleotídeos antisense (ASO), compostos de supressão sem sentido, inibidores de decaimento mediado sem sentido (NMD)] que foram usados efetivamente em estudos pré-clínicos e clínicos para várias doenças [97, 98 , 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111]. Essas terapias usam estratégias diferentes para atingir um objetivo final similar - o de produzir uma proteína parcial ou totalmente funcional a partir do transcrito de RNAm direcionado.

Uma estratégia terapêutica destinada a tratar doenças causadas por mutações sem sentido envolve o uso de compostos de supressão sem sentido que promovem a leitura de codões de terminação sem sentido ou de terminação prematura (PTCs). Uma proporção de transcritos contendo PTC escapam da NMD e estes compostos induzem o ribossoma a incorporar um aminoácido quase cognato no PTC, essencialmente “lendo através” do codão de terminação. Para estes mRNAs, a tradução continua através de todo o transcrito, termina no códon de terminação natural e, assim, gera uma proteína de comprimento total com uma única substituição de aminoácido na mutação sem sentido. A terapia de leitura, ou terapia de supressão sem sentido, está atualmente em ensaios clínicos (Clinicaltrials.gov, NCT00264888, NCT00592553, NCT01826487, NCT00237380, NCT01140451, NCT01918384), [112, 113]).

Essas terapias podem ser efetivamente aplicadas às NCLs? Terapias de supressão sem sentido têm sido propostas como tratamentos para toda uma série de LSDs que resultam de mutações sem sentido. De fato, mutações sem sentido em CLN1 estão presentes em mais de 50% dos pacientes com INCL [114]. Vários estudos usaram diferentes compostos de leitura para tratar vários modelos de LSDs, incluindo INCL e LINCL [97, 98, 99, 102, 104, 107, 108]. Especificamente para os NCLs, a gentamicina, um aminoglicosídeo, pode ser usada como uma terapia de supressão sem sentido e pode aumentar a atividade da TPP-1 em fibroblastos LINCL [98]. Além disso, dois estudos recentes demonstraram a eficácia potencial de Ataluren (PTC124; atualmente em ensaios clínicos para Distrofia Muscular de Duchenne (Clinicaltrials.gov; NCT00264888, NCT00592553, NCT01826487) e fibrose cística (Clinicalrials.gov; NCT00237380, NCT01140451)) como um disparate terapia de supressão para INCL e LINCL com ambos os relatórios indicando aumento na atividade enzimática após o tratamento de linhas celulares de linfoblastos derivados do paciente [102, 107]. A potencial utilidade do PTC-124 foi ainda ilustrada in vivo utilizando um modelo de murganho Cln1R151X recentemente desenvolvido [108] que também apresentou níveis elevados de actividade enzimática relativamente a murganhos mutantes não tratados. Embora o PTC-124 tenha a vantagem de ser biodisponível por via oral e ter baixa toxicidade, possui uma janela terapêutica estreita e meia-vida curta [115] - para que os pacientes precisem ser tratados até três vezes por dia, o que limita sua prática uso em pacientes. No entanto, um número adicional de terapias de supressão de disparates está sendo desenvolvido com o objetivo de melhorar a eficácia terapêutica. Além disso, várias equipes estão começando a combinar terapias de supressão sem sentido com outros tratamentos. Por exemplo, Keeling et al. mostrou que a combinação de compostos de leitura com inibidores de decaimento mediado sem sentido (NMD) intensifica a supressão sem sentido [106], ampliando as possibilidades de um outro caminho potencial de terapias NCL.

Outra abordagem teraptica de modulao de ARN a utilizao de oligonucleidos anti-sentido (ASO). Esses ácidos nucléicos curtos modificados são projetados para ligar um RNA alvo por meio do emparelhamento de bases complementares [103]. A ligação de um ASO ao RNA pode modificar o processamento do RNA, bloqueando estereoquimicamente a ligação das proteínas de ligação ao RNA. ASOs têm muitas características favoráveis a fármacos, incluindo baixa toxicidade, facilidade de parto para uma ampla gama de células in vivo e estabilidade, com atividade em células que duram até um ano após uma dose única [110]. Vários medicamentos ASO são usados na clínica e muitos outros estão em ensaios clínicos para várias doenças e condições, incluindo a atrofia muscular espinhal neurodegenerativa pediátrica e a distrofia muscular de Duchenne [103, 110, 116], bem como um número que está sendo utilizado. em estudos pré-clínicos, incluem-se um para o transtorno neurossensorial pediátrico, síndrome de Usher [117] e no transtorno de armazenamento lisossomal, Niemann-Pick Tipo C [101]. Dependendo da mutação genética, os ASOs poderiam potencialmente ser usados para tratar várias formas de NCLs. No geral, as terapias de modulação de RNA são uma abordagem terapêutica nova e em expansão e têm um grande potencial como terapia para NCL.

ASOs podem ser úteis em combinação com terapias de supressão sem sentido para melhorar a produção de proteínas a partir de genes com mutações sem sentido. Uma limitação para a abordagem de supressão sem sentido é a atividade do processo de ocorrência natural em células eucarióticas chamado de decaimento mediado sem sentido (NMD; Fig. 2) [118]. O NMD mantém a fidelidade do RNA pela eliminação de transcritos de RNAm que possuem PTCs [119]. Deste modo, o NMD previne a produção de proteínas aberrantes e truncadas. No entanto, ao mesmo tempo, ao eliminar o mRNA com PTCs, o NMD também limita a quantidade de mRNA que pode ser direcionado por drogas de supressão sem sentido para produção de proteínas de leitura translacional e de comprimento total Miller Pearce. Para superar essa limitação, inibidores de moléculas pequenas de NMD foram explorados como potenciais compostos terapêuticos [120]. A justificativa para o uso de inibidores de NMD como tratamento para doenças causadas por mutações sem sentido é que, ao tornar a DNM menos eficiente, a abundância de mRNA que é traduzida aumentará, o que aumentará a eficácia de drogas de supressão sem sentido. Recentemente, Krainer e seus colegas demonstraram que ASOs que baseiam em seqüências específicas de um pré-mRNA contendo PTC, foram capazes de proteger o mRNA de NMD [121]. Quando usado em combinação com compostos de leitura, o ASO aumentou a produção de proteína de comprimento total a partir do alelo mutante sem sentido mais do que o composto de leitura sozinho. Uma abordagem semelhante pode ser considerada para auxiliar na eficácia de abordagens de supressão sem sentido para NCL.

Antiinflamatórios

A perturbação na resposta inflamatória normal tem sido suspeitada há muito tempo como parte integrante da patobiologia de várias doenças neurodegenerativas, incluindo distúrbios do armazenamento lisossomal [122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129]. Parece que a neuroinflamação em LSDs pode abranger numerosos componentes tais como, alterações na expressão gênica associada à inflamação, ajustes nos níveis de citocinas, ativação da microglia, infiltração de linfócitos e produção de auto-anticorpos; no entanto, nem todos os LSD exibem os mesmos componentes [16, 17, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147]. Alguns, se não todos os constituintes da neuroinflamação acima mencionados, mostraram desempenhar um papel na patogênese dos NCLs: INCL [130, 131, 138, 140, 142, 143, 145, 148, 149, 150]; LINCL [150, 151, 152] JNCL [16, 17, 133, 134, 139, 144, 146, 147, 150]; CLN5 [150, 153, 154]; e CLN6 [136, 137].

Com base no fato de que a inflamação está envolvida na progressão da doença NCL, o uso de antiinflamatórios como uma abordagem terapêutica tem sido abordado. O micofenolato mofetil, um imunossupressor, quando usado em camundongos Cln3 - / - pareceu proteger contra neuroinflamação, deposição de imunoglobulina G no cérebro e morte celular neuronal [144] e esses achados contribuíram para um ensaio clínico JNCL em andamento (NCT01399047; Clinicaltrials. gov). Em contraste, o uso de outro anti-inflamatório, minociclina, em um modelo de ovinos Cln6 não alterou a patologia da doença [136]. Além disso, vários cientistas estão ativamente buscando o uso de antiinflamatórios para atingir componentes de neuroinflamação associada ao JNCL. Coletivamente, esses estudos indicam que o sucesso dos antiinflamatórios pode ser dependente da forma da NCL e, como os antiinflamatórios não abordam a causa subjacente das LCNs, essas terapias podem funcionar melhor se usadas em combinação com outros tratamentos.

Moduladores lisossomais

Os distúrbios do armazenamento lisossômico resultam de uma deficiência tanto da enzima lisossomal solúvel quanto da proteína transmembrana lisossomal, que pode resultar no acúmulo de material de armazenamento lisossomal. Uma abordagem óbvia consiste em modular o lisossoma para promover a depuração do material de armazenamento lisossomal. Sardiello et al. relataram anteriormente que o TFEB, um fator de transcrição, pode modular o lisossoma alterando a expressão de vários genes lisossomais [155]. Desde então, Palmieri et al. esclareceram os alvos genéticos do TFEB que incluem vários genes CLN [156]. Devido ao efeito da ativação de TFEB nos genes lisossômicos, o TFEB tornou-se um alvo terapêutico para transtornos do armazenamento lisossomal em geral, incluindo as NCLs [157, 158, 159, 160, 161, 162]. Estudos identificaram vários ativadores do TFEB; um dos quais reduz o acúmulo de armazenamento em fibroblastos de pacientes LINCL [155, 161, 162]. Considerando TFEBs direccionamento de genes CLN e os activadores recentemente identificadas de TFEB, modulação do lisossoma através TFEB parece ser uma abordagem terapêutica viável para LCNCs. Além dos ativadores de TFEB, outros compostos demonstraram modular o lisossoma dos LSDs, incluindo δ-tocoferol [163]. É importante notar que a terapêutica baseada na modulação lisossomal não aborda a causa subjacente dos NCLs e, portanto, pode ser mais adequada como terapia combinatória.

Pequenas moléculas e caminhos alternativamente direcionados

Além das moléculas discutidas anteriormente, vários novos compostos de moléculas pequenas estão apenas começando a ser testados quanto ao seu potencial terapêutico em NCLs. Recentemente, o CRMP2 foi associado a doenças neurodegenerativas, incluindo as NCLs [164, 165, 166]. Devido a esta associação, o direcionamento de CRMP2 utilizando vários compostos (isto é, LKE, lacosamida) pode ser uma opção terapêutica para NCLs [165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172]. Além disso, NtBuHA, um derivado de hidroxilamina, foi rastreado por Sarkar et al. em linhas de células INCL e um modelo de mouse; os resultados indicam fenótipos associados à doença melhorados, como material de armazenamento e neurodegeneração [173]. Por último, os compostos de pequenas moléculas bitartato de cisteamina e N-acetilcisteína foram avaliados usando modelos de INCL, que levam ao ensaio clínico (Cinicltrials.gov, NCT00028262 [174, 175, 176]).

Com base nos compostos mencionados e seus resultados, pequenas moléculas parecem ser uma opção terapêutica potencial para as diferentes formas de NCL. A fim de identificar novas terapias de pequenas moléculas, os rastreios de fármacos de alto rendimento (HTS) foram utilizados com algum sucesso em vários estudos de LSD para rastrear várias bibliotecas de compostos [177, 178, 179]. No geral, tanto compostos novos quanto estabelecidos de pequenas moléculas poderiam ser descobertos através desses estudos. No entanto, dependendo do mecanismo de ação dos compostos, eles também podem funcionar melhor como uma terapia combinatória.

Tratamentos naturais (ex. Antioxidents, selenium, VitE, curcumin)

A análise de tratamentos de compostos naturais (isto é, vitamina E, selênio) para NCLs começou no final do século XX. Naidu et al., Apresentaram esses estudos em seu relatório discutindo o uso de selênio em três casos de LCN [30]. Desde então, vários estudos se concentraram no uso dessa abordagem terapêutica em modelos NCL. Os seguintes são apenas alguns exemplos: antioxidantes Vitamina E [180] e Resveratrol [181, 182, 183]; modificadores do retículo endoplasmático TMAO [184] e TUDCA [184]; e NtBuHA [173]. Particularmente, o resveratrol mostrou efeitos benéficos quando usado para tratar linhagens celulares INCL e JNCL, além de camundongos nocautes Cln1 [181, 182, 183]. Embora tratamentos homeopáticos diferentes tenham demonstrado resultados promissores, eles também abordam apenas as consequências secundárias e não a causa subjacente das LCNs. Portanto, além dos moduladores lisossômicos, essa abordagem terapêutica pode funcionar bem como uma terapia combinatória.

Conclusões

Como as várias opções de tratamento que analisamos estão sendo exploradas, devemos simultaneamente garantir que temos uma base sólida sobre a qual acelerar com sucesso esses tratamentos nos ensaios clínicos. Isso inclui garantir que tenhamos as ferramentas necessárias para agilizar esses estudos, incluindo estudos abrangentes de história natural das NCLs, escalas de avaliação clínicas detalhadas e fáceis de usar, sistemas para diagnóstico precoce (incluindo educação clínica e medicina à distância para diagnóstico virtual). ) e biomarcadores confiáveis para rastrear a progressão da doença. Nossas equipes de pesquisa clínica e básica devem ser bem treinadas nas questões éticas e de gerenciamento envolvidas na condução de ensaios clínicos. Além disso, mesmo nos primeiros estágios do trabalho pré-clínico em modelos animais da NCLS, o rigor da pesquisa clínica deve ser aplicado. A falha em manter um alto nível de rigor pode resultar em alvos terapêuticos mal planejados, custos de produção desnecessários, riscos / benefícios desconhecidos, preocupações éticas relativas ao risco de pacientes com terapias candidatas inválidas e / ou falhas tardias nos estudos estaduais. isso, por sua vez, impede que os pacientes se envolvam em outras tentativas. Assim, uma série de relatórios do NIH e da indústria farmacêutica enfatizaram a importância crescente do rigor na forma como os estudos pré-clínicos são projetados e executados, a fim de otimizar o valor preditivo dos estudos pré-clínicos [185]. Como nós, membros da comunidade de pesquisa, garantimos que isso está acontecendo para que possamos coletivamente acelerar os tratamentos para as NCLs? Precisamos projetar nossos estudos com maior rigor, incluindo cegar nossa equipe de pesquisa e randomização de atribuição de grupo de assunto, e garantir que esses detalhes sejam transparentes em propostas de subvenção e relatórios de pesquisa. Com base nas inúmeras abordagens terapêuticas discutidas aqui e seu potencial como tratamentos de NCLs, esses fatores têm que ser fortemente considerados devido ao número limitado de pacientes e ao objetivo final de identificar terapêuticas curativas.

Devemos também todos reconhecer que, embora esta revisão se concentre em várias terapias potenciais da NCL, ela não inclui todas as possibilidades. Além de utilizar a literatura atual para identificar áreas de foco atual e potencial para o desenvolvimento da terapia, os autores desta revisão também são muito ativos na comunidade de pesquisa da NCL e participam de vários fóruns de pesquisa focados nesses tópicos. Em particular, uma parte dos tópicos discutidos aqui e opiniões sobre essas possíveis abordagens terapêuticas são os destaques de um fórum periódico realizado entre membros da comunidade de pesquisa, defensores dos pacientes e grupo de políticas públicas intitulado Doença de Batten: Atualizações em Pesquisa Translacional para Manejo do INCL / LINCL. No entanto, o campo da pesquisa translacional está se movendo em um ritmo acelerado e nós, como cientistas pesquisadores, clínicos e reguladores, devemos trabalhar coletivamente para simplificar esforços que efetivamente e eficientemente permitam que novas drogas e estratégias de tratamento passem do laboratório básico para o paciente que possível.

Abbreviations

ASO: oligonucleótido antisense
BBB: barreira hematoencefalica
CNS: sistema nervoso central
TRE: terapia de reposição enzimática
GRODs: depósitos osmofílicos granulares
HSC: célula-tronco hematopoiética
INCL: Lipofuscinoses Ceróides Neuronais Infantis (INCL)
iPSC: células-tronco pluripotentes induzidas
JNCL: Lipofuscinoses Ceróides Neuronais Juvenis
LINCL: Lipofuscinoses Ceróides Neuronais Infantis Atrasadas
NCL: Lipofuscinose Ceróide Neuronal
NMD: decadência mediada nonsense
PPT1: palmitoil-proteína tioesterase 1
TPP1: tripeptidil peptidase 1

Referências

  1. Wang RY et al. Lysosomal storage diseases: diagnostic confirmation and management of presymptomatic individuals. Genet Med. 2011;13(5):457–84.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  2. Meikle PJ et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281(3):249–54.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  3. Williams RE, Mole SE. New nomenclature and classification scheme for the neuronal ceroid lipofuscinoses. Neurology. 2012;79(2):183–91.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  4. Mink JW et al. Classification and natural history of the neuronal ceroid lipofuscinoses. J Child Neurol. 2013;28(9):1101–5.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  5. Cooper JD. Moving towards therapies for juvenile Batten disease? Exp Neurol. 2008;211(2):329–31.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  6. Sondhi D et al. Advances in the treatment of neuronal ceroid lipofuscinosis. Expert Opin Orphan Drugs. 2013;1(12):951–75.View ArticleGoogle Scholar
  7. Chabrol B, Caillaud C, Minassian B. Neuronal ceroid lipofuscinoses. Handb Clin Neurol. 2013;113:1701–6.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  8. Boustany R-MN. Lysosomal storage diseases - the horizon exapnds. Nat Rev Neurol. 2013;9:583–98.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  9. Bellizzi III JJ, Widom J, Christopher K, Lu J-Y, Das AK, Hofmann SL, Clardy J. The crystal structure of palmitoyl protein thioesterase 1 and the molecular basis of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(9):4573–8.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  10. Mole SE, Williams RE, Goebel HH. Correlations between genotype, ultrastructural morphology and clinical phenotype in the neuronal ceroid lipofuscinoses. Neurogenetics. 2005;6(3):107–26.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  11. Kousi M, Lehesjoki AE, Mole SE. Update of the mutation spectrum and clinical correlations of over 360 mutations in eight genes that underlie the neuronal ceroid lipofuscinoses. Hum Mutat. 2012;33(1):42–63.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  12. Sleat DE et al. Association of mutations in a lysosomal protein with classical late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Science. 1997;277(5333):1802–5.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  13. Sohar I et al. Biochemical characterization of a lysosomal protease deficient in classical late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (LINCL) and development of an enzyme-based assay for diagnosis and exclusion of LINCL in human specimens and animal models. J Neurochem. 1999;73(2):700–11.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  14. Sleat DE et al. Mutational analysis of the defective protease in classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, a neurodegenerative lysosomal storage disorder. Am J Hum Genet. 1999;64(6):1511–23.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  15. Vines DJ, Warburton MJ. Classical late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis fibroblasts are deficient in lysosomal tripeptidyl peptidase I. FEBS Lett. 1999;443(2):131–5.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  16. Pontikis CC et al. Late onset neurodegeneration in the Cln3−/− mouse model of juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis is preceded by low level glial activation. Brain Res. 2004;1023(2):231–42.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  17. Xiong J, Kielian T. Microglia in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis are primed toward a pro-inflammatory phenotype. J Neurochem. 2013;127(2):245–58.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  18. Pontikis CC et al. Thalamocortical neuron loss and localized astrocytosis in the Cln3Deltaex7/8 knock-in mouse model of Batten disease. Neurobiol Dis. 2005;20(3):823–36.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  19. Aberg L et al. Lamotrigine therapy in infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (INCL). Neuropediatrics. 1997;28(1):77–9.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  20. Aberg L, Kirveskari E, Santavuori P. Lamotrigine therapy in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis. Epilepsia. 1999;40(6):796–9.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  21. Aberg LE et al. Epilepsy and antiepileptic drug therapy in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis. Epilepsia. 2000;41(10):1296–302.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  22. Mannerkoski MK et al. Transdermal fentanyl therapy for pains in children with infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Eur J Paediatr Neurol. 2001;5(Suppl A):175–7.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  23. Hatonen T et al. Melatonin ineffective in neuronal ceroid lipofuscinosis patients with fragmented or normal motor activity rhythms recorded by wrist actigraphy. Mol Genet Metab. 1999;66(4):401–6.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  24. Hatonen T et al. Bright light suppresses melatonin in blind patients with neuronal ceroid-lipofuscinoses. Neurology. 1998;50(5):1445–50.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  25. Heikkila E et al. Circadian rhythm studies in neuronal ceroid-lipofuscinosis (NCL). Am J Med Genet. 1995;57(2):229–34.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  26. Lonnqvist T et al. Hematopoietic stem cell transplantation in infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Neurology. 2001;57(8):1411–6.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  27. Lake BD et al. Bone marrow transplantation in Batten disease (neuronal ceroid-lipofuscinosis). Will it work? Preliminary studies on coculture experiments and on bone marrow transplant in late infantile Batten disease. Am J Med Genet. 1995;57(2):369–73.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  28. Lake BD et al. Bone marrow transplantation in late infantile Batten disease and juvenile Batten disease. Neuropediatrics. 1997;28(1):80–1.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  29. Yuza Y et al. Allogenic bone marrow transplantation for late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Pediatr Int. 2005;47(6):681–3.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  30. Naidu S et al. Selenium treatment in neuronal ceroid-lipofuscinosis. Am J Med Genet Suppl. 1988;5:283–9.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  31. Gruber K. Europe gives gene therapy the green light. Lancet. 2012;380(9855):e10.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  32. Byrne BJ et al. Gene therapy approaches for lysosomal storage disease: next-generation treatment. Hum Gene Ther. 2012;23(8):808–15.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  33. Weinberg MS, Samulski RJ, McCown TJ. Adeno-associated virus (AAV) gene therapy for neurological disease. Neuropharmacology. 2013;69:82–8.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  34. Cheng SH. Gene Therapy for the Neurological Manifestations in Lysosomal storage disorders. J Lipid Res. 2014;55(9):1827–38.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  35. Simonato M et al. Progress in gene therapy for neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2013;9(5):277–91.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  36. Griffey M et al. Adeno-associated virus 2-mediated gene therapy decreases autofluorescent storage material and increases brain mass in a murine model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Neurobiol Dis. 2004;16(2):360–9.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  37. Griffey M et al. AAV2-mediated ocular gene therapy for infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Ther. 2005;12(3):413–21.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  38. Griffey MA et al. CNS-directed AAV2-mediated gene therapy ameliorates functional deficits in a murine model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Ther. 2006;13(3):538–47.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  39. Sondhi D et al. AAV2-mediated CLN2 gene transfer to rodent and non-human primate brain results in long-term TPP-I expression compatible with therapy for LINCL. Gene Ther. 2005;12(22):1618–32.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  40. Passini MA et al. Intracranial delivery of CLN2 reduces brain pathology in a mouse model of classical late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. J Neurosci. 2006;26(5):1334–42.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  41. Sondhi D et al. Enhanced survival of the LINCL mouse following CLN2 gene transfer using the rh.10 rhesus macaque-derived adeno-associated virus vector. Mol Ther. 2007;15(3):481–91.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  42. Sondhi D et al. Survival advantage of neonatal CNS gene transfer for late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Exp Neurol. 2008;213(1):18–27.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  43. Sondhi D et al. Long-term expression and safety of administration of AAVrh.10hCLN2 to the brain of rats and nonhuman primates for the treatment of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Hum Gene Ther Methods. 2012;23:324–335.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  44. Macauley SL, Roberts MS, Wong AM, McSloy FB, Reddy AS, Cooper JD, Sands MS. Synergistic effects of CNS-directed gene therapy and bone marrow transplantation in the murine model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Ann Neurol. 2012;71(6):797–804.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  45. Worgall S et al. Treatment of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis by CNS administration of a serotype 2 adeno-associated virus expressing CLN2 cDNA. Hum Gene Ther. 2008;19(5):463–74.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  46. Roberts MS et al. Combination small molecule PPT1 mimetic and CNS-directed gene therapy as a treatment for infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. J Inherit Metab Dis. 2012;35(5):847–57.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  47. Wang Z et al. Rapid and highly efficient transduction by double-stranded adeno-associated virus vectors in vitro and in vivo. Gene Ther. 2003;10(26):2105–11.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  48. McCarty DM et al. Adeno-associated virus terminal repeat (TR) mutant generates self-complementary vectors to overcome the rate-limiting step to transduction in vivo. Gene Ther. 2003;10(26):2112–8.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  49. Gray SJ et al. Preclinical differences of intravascular AAV9 delivery to neurons and glia: a comparative study of adult mice and nonhuman primates. Mol Ther. 2011;19(6):1058–69.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  50. Federici T et al. Robust spinal motor neuron transduction following intrathecal delivery of AAV9 in pigs. Gene Ther. 2012;19(8):852–9.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  51. Gadalla KK et al. Improved survival and reduced phenotypic severity following AAV9/MECP2 gene transfer to neonatal and juvenile male Mecp2 knockout mice. Mol Ther. 2013;21(1):18–30.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  52. Ratko et al. Enzyme-replacement therapies for lysosomal storage diseases. U.S. Dept. Health and Human Services: Agency for Healthcare Research and Quality. 2013;12(13)-EHC154-EF.Google Scholar
  53. Lu JY, Hu J, Hofmann SL. Human recombinant palmitoyl-protein thioesterase-1 (PPT1) for preclinical evaluation of enzyme replacement therapy for infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Genet Metab. 2010;99(4):374–8.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  54. Hu J et al. Intravenous high-dose enzyme replacement therapy with recombinant palmitoyl-protein thioesterase reduces visceral lysosomal storage and modestly prolongs survival in a preclinical mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Genet Metab. 2012;107(1–2):213–21.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  55. Chang M et al. Intraventricular enzyme replacement improves disease phenotypes in a mouse model of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Ther. 2008;16(4):649–56.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  56. Meng Y et al. Systemic administration of tripeptidyl peptidase I in a mouse model of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis: effect of glycan modification. PLoS One. 2012;7(7):e40509.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  57. Xu S et al. Large-volume intrathecal enzyme delivery increases survival of a mouse model of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Ther. 2011;19(10):1842–8.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  58. Vuillemenot BR et al. Recombinant human tripeptidyl peptidase-1 infusion to the monkey CNS: safety, pharmacokinetics, and distribution. Toxicol Appl Pharmacol. 2014;277(1):49–57.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  59. Vuillemenot BR et al. Nonclinical evaluation of CNS-administered TPP1 enzyme replacement in canine CLN2 neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Genet Metab. 2014;114:281–93.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  60. Meng Y et al. Effective intravenous therapy for neurodegenerative disease with a therapeutic enzyme and a peptide that mediates delivery to the brain. Mol Ther. 2014;22(3):547–53.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  61. Lin L, Lobel P. Expression and analysis of CLN2 variants in CHO cells: Q100R represents a polymorphism, and G389E and R447H represent loss-of-function mutations. Hum Mutat. 2001;18(2):165.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  62. Lin L, Lobel P. Production and characterization of recombinant human CLN2 protein for enzyme-replacement therapy in late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Biochem J. 2001;357(Pt 1):49–55.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  63. Kang TS, Stevens RC. Structural aspects of therapeutic enzymes to treat metabolic disorders. Hum Mutat. 2009;30(12):1591–610.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  64. Boado RJ et al. Reversal of lysosomal storage in brain of adult MPS-I mice with intravenous Trojan horse-iduronidase fusion protein. Mol Pharm. 2011;8(4):1342–50.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  65. Boado RJ, Pardridge WM. The Trojan Horse Liposome Technology for Nonviral Gene Transfer across the Blood-brain Barrier. J Drug Deliv. 2011;2011:296151.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  66. Papademetriou J et al. Comparative binding, endocytosis, and biodistribution of antibodies and antibody-coated carriers for targeted delivery of lysosomal enzymes to ICAM-1 versus transferrin receptor. J Inherit Metab Dis. 2013;36(3):467–77.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  67. Sorrentino NC et al. A highly secreted sulphamidase engineered to cross the blood-brain barrier corrects brain lesions of mice with mucopolysaccharidoses type IIIA. EMBO Mol Med. 2013;5(5):675–90.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  68. Katz ML et al. Enzyme replacement therapy attenuates disease progression in a canine model of late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN2 disease). J Neurosci Res. 2014;92(11):1591–8.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  69. Pardridge WM. Molecular Trojan horses for blood-brain barrier drug delivery. Discov Med. 2006;6(34):139–43.PubMedGoogle Scholar
  70. Wang D et al. Engineering a lysosomal enzyme with a derivative of receptor-binding domain of apoE enables delivery across the blood-brain barrier. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(8):2999–3004.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  71. Muro S. New biotechnological and nanomedicine strategies for treatment of lysosomal storage disorders. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2010;2(2):189–204.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  72. Garnacho C et al. Delivery of acid sphingomyelinase in normal and niemann-pick disease mice using intercellular adhesion molecule-1-targeted polymer nanocarriers. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(2):400–8.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  73. Papademetriou I et al. Combination-targeting to multiple endothelial cell adhesion molecules modulates binding, endocytosis, and in vivo biodistribution of drug nanocarriers and their therapeutic cargoes. J Control Release. 2014;188:87–98.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  74. Ansari NH et al. Delivery of liposome-sequestered hydrophobic proteins to lysosomes of normal and Batten disease cells. J Neurosci Res. 1997;47(3):341–7.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  75. Peters C et al. Hematopoietic cell transplantation for inherited metabolic diseases: an overview of outcomes and practice guidelines. Bone Marrow Transplant. 2003;31(4):229–39.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  76. Malatack JJ, Consolini DM, Bayever E. The status of hematopoietic stem cell transplantation in lysosomal storage disease. Pediatr Neurol. 2003;29(5):391–403.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  77. Wynn RF et al. Improved metabolic correction in patients with lysosomal storage disease treated with hematopoietic stem cell transplant compared with enzyme replacement therapy. J Pediatr. 2009;154(4):609–11.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  78. Miller WP et al. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for childhood cerebral adrenoleukodystrophy: the largest single-institution cohort report. Blood. 2011;118(7):1971–8.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  79. Poe MD, Chagnon SL, Escolar ML. Early treatment is associated with improved cognition in Hurler syndrome. Ann Neurol. 2014;76(5):747–53.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  80. Chiu AY, Rao MS. Cell-based therapy for neural disorders--anticipating challenges. Neurotherapeutics. 2011;8(4):744–52.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  81. Shihabuddin LS, Cheng SH. Neural stem cell transplantation as a therapeutic approach for treating lysosomal storage diseases. Neurotherapeutics. 2011;8(4):659–67.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  82. Sidman RL et al. Injection of mouse and human neural stem cells into neonatal Niemann-Pick A model mice. Brain Res. 2007;1140:195–204.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  83. Ahmad I et al. Neural stem cell implantation extends life in Niemann-Pick C1 mice. J Appl Genet. 2007;48(3):269–72.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  84. Jeyakumar M et al. Neural stem cell transplantation benefits a monogenic neurometabolic disorder during the symptomatic phase of disease. Stem Cells. 2009;27(9):2362–70.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  85. Tamaki SJ et al. Neuroprotection of host cells by human central nervous system stem cells in a mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Cell Stem Cell. 2009;5(3):310–9.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  86. Lee JM, Bae JS, Jin HK. Intracerebellar transplantation of neural stem cells into mice with neurodegeneration improves neuronal networks with functional synaptic transmission. J Vet Med Sci. 2010;72(8):999–1009.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  87. Neri M et al. Neural stem cell gene therapy ameliorates pathology and function in a mouse model of globoid cell leukodystrophy. Stem Cells. 2011;29(10):1559–71.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  88. Arthur JR et al. Therapeutic effects of stem cells and substrate reduction in juvenile Sandhoff mice. Neurochem Res. 2012;37(6):1335–43.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  89. Kim SU. Lysosomal storage diseases: Stem cell-based cell- and gene-therapy. Cell Transplant. 2014. [Epub ahead of print].Google Scholar
  90. Lee JP et al. Stem cells act through multiple mechanisms to benefit mice with neurodegenerative metabolic disease. Nat Med. 2007;13(4):439–47.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  91. Selden NR et al. Central nervous system stem cell transplantation for children with neuronal ceroid lipofuscinosis. J Neurosurg Pediatr. 2013;11(6):643–52.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  92. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  93. Robinton DA, Daley GQ. The promise of induced pluripotent stem cells in research and therapy. Nature. 2012;481(7381):295–305.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  94. Hanna J et al. Treatment of sickle cell anemia mouse model with iPS cells generated from autologous skin. Science. 2007;318(5858):1920–3.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  95. Wernig M et al. Neurons derived from reprogrammed fibroblasts functionally integrate into the fetal brain and improve symptoms of rats with Parkinson’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(15):5856–61.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  96. Lu X, Zhao T. Clinical therapy using iPSCs: hopes and challenges. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2013;11(5):294–8.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  97. Keeling KM et al. Gentamicin-mediated suppression of Hurler syndrome stop mutations restores a low level of alpha-L-iduronidase activity and reduces lysosomal glycosaminoglycan accumulation. Hum Mol Genet. 2001;10(3):291–9.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  98. Sleat DE et al. Aminoglycoside-mediated suppression of nonsense mutations in late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Eur J Paediatr Neurol. 2001;5(Suppl A):57–62.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  99. Hein LK et al. alpha-L-iduronidase premature stop codons and potential read-through in mucopolysaccharidosis type I patients. J Mol Biol. 2004;338(3):453–62.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  100. Zingman LV et al. Aminoglycoside-induced translational read-through in disease: overcoming nonsense mutations by pharmacogenetic therapy. Clin Pharmacol Ther. 2007;81(1):99–103.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  101. Rodriguez-Pascau L et al. Antisense oligonucleotide treatment for a pseudoexon-generating mutation in the NPC1 gene causing Niemann-Pick type C disease. Hum Mutat. 2009;30(11):E993–1001.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  102. Sarkar C, Zhang Z, Mukherjee AB. Stop codon read-through with PTC124 induces palmitoyl-protein thioesterase-1 activity, reduces thioester load and suppresses apoptosis in cultured cells from INCL patients. Mol Genet Metab. 2011;104(3):338–45.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  103. Rigo F et al. Antisense-based therapy for the treatment of spinal muscular atrophy. J Cell Biol. 2012;199(1):21–5.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  104. Wang D et al. The designer aminoglycoside NB84 significantly reduces glycosaminoglycan accumulation associated with MPS I-H in the Idua-W392X mouse. Mol Genet Metab. 2012;105(1):116–25.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  105. Havens MA, Duelli DM, Hastings ML. Targeting RNA splicing for disease therapy. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2013;4(3):247–66.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  106. Keeling KM et al. Attenuation of nonsense-mediated mRNA decay enhances in vivo nonsense suppression. PLoS One. 2013;8(4):e60478.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  107. Miller JN, Chan CH, Pearce DA. The role of nonsense-mediated decay in neuronal ceroid lipofuscinosis. Hum Mol Genet. 2013;22(13):2723–34.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  108. Miller JN, Kovacs AD, Pearce DA. The novel Cln1R151X mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (INCL) for testing nonsense suppression therapy. Hum Mol Genet. 2014;24:185–96.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  109. Miller JN, Pearce DA. Nonsense-mediated decay in genetic disease: friend or foe? Mutat Res Rev Mutat Res. 2014;762:52–64.Google Scholar
  110. Rigo F, Seth PP, Bennett CF. Antisense oligonucleotide-based therapies for diseases caused by pre-mRNA processing defects. Adv Exp Med Biol. 2014;825:303–52.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  111. Siva K, Covello G, Denti MA. Exon-skipping antisense oligonucleotides to correct missplicing in neurogenetic diseases. Nucleic Acid Ther. 2014;24(1):69–86.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  112. Finkel RS et al. Phase 2a study of ataluren-mediated dystrophin production in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy. PLoS One. 2013;8(12):e81302.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  113. Kerem E et al. Effectiveness of PTC124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations: a prospective phase II trial. Lancet. 2008;372(9640):719–27.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  114. Brooks DA, Muller VJ, Hopwood JJ. Stop-codon read-through for patients affected by a lysosomal storage disorder. Trends Mol Med. 2006;12(8):367–73.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  115. Hirawat S et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC124, a nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following single- and multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers. J Clin Pharmacol. 2007;47(4):430–44.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  116. Kole R, Krainer AR, Altman S. RNA therapeutics: beyond RNA interference and antisense oligonucleotides. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(2):125–40.PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  117. Lentz JJ et al. Rescue of hearing and vestibular function by antisense oligonucleotides in a mouse model of human deafness. Nat Med. 2013;19(3):345–50.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  118. Popp MW, Maquat LE. The dharma of nonsense-mediated mRNA decay in mammalian cells. Mol Cells. 2014;37(1):1–8.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  119. Schweingruber C et al. Nonsense-mediated mRNA decay - mechanisms of substrate mRNA recognition and degradation in mammalian cells. Biochim Biophys Acta. 2013;1829(6–7):612–23.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  120. Huang L, Wilkinson MF. Regulation of nonsense-mediated mRNA decay. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2012;3(6):807–28.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  121. Nomakuchi TT et al. Antisense oligonucleotide-directed inhibition of nonsense-mediated mRNA decay. Nat Biotechnol. 2015;34:164–6.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  122. Glass CK et al. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration. Cell. 2010;140(6):918–34.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  123. Killedar S et al. Mucopolysaccharidosis IIIB, a lysosomal storage disease, triggers a pathogenic CNS autoimmune response. J Neuroinflammation. 2010;7:39.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  124. Schultz ML et al. Clarifying lysosomal storage diseases. Trends Neurosci. 2011;34(8):401–10.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  125. Vitner EB et al. Contribution of brain inflammation to neuronal cell death in neuronopathic forms of Gaucher’s disease. Brain. 2012;135(Pt 6):1724–35.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  126. Parente MK et al. Dysregulation of gene expression in a lysosomal storage disease varies between brain regions implicating unexpected mechanisms of neuropathology. PLoS One. 2012;7(3):e32419.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  127. Abo-Ouf H et al. Deletion of tumor necrosis factor-alpha ameliorates neurodegeneration in Sandhoff disease mice. Hum Mol Genet. 2013;22(19):3960–75.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  128. Archer LD et al. Mucopolysaccharide diseases: a complex interplay between neuroinflammation, microglial activation and adaptive immunity. J Inherit Metab Dis. 2014;37(1):1–12.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  129. Cologna SM et al. Human and mouse neuroinflammation markers in Niemann-Pick disease, type C1. J Inherit Metab Dis. 2014;37(1):83–92.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  130. Groh J et al. Immune cells perturb axons and impair neuronal survival in a mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Brain. 2013;136(Pt 4):1083–101.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  131. Bible E et al. Regional and cellular neuropathology in the palmitoyl protein thioesterase-1 null mutant mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Neurobiol Dis. 2004;16(2):346–59.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  132. Cooper JD. Progress towards understanding the neurobiology of Batten disease or neuronal ceroid lipofuscinosis. Curr Opin Neurol. 2003;16(2):121–8.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  133. Brooks AI et al. Functional categorization of gene expression changes in the cerebellum of a Cln3-knockout mouse model for Batten disease. Mol Genet Metab. 2003;78(1):17–30.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  134. Burkovetskaya M et al. Evidence for aberrant astrocyte hemichannel activity in Juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (JNCL). PLoS One. 2014;9(4):e95023.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  135. Jalanko A et al. Mice with Ppt1Dex4 mutation replicate the INCL phenotype and show an inflammation-associated loss of interneurons. Neurobiol Dis. 2013;18:226–41.View ArticleGoogle Scholar
  136. Kay GW, Palmer DN. Chronic oral administration of minocycline to sheep with ovine CLN6 neuronal ceroid lipofuscinosis maintains pharmacological concentrations in the brain but does not suppress neuroinflammation or disease progression. J Neuroinflammation. 2013;10:97.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  137. Kay GW et al. Activation of non-neuronal cells within the prenatal developing brain of sheep with neuronal ceroid lipofuscinosis. Brain Pathol. 2006;16(2):110–6.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  138. Kielar C et al. Molecular correlates of axonal and synaptic pathology in mouse models of Batten disease. Hum Mol Genet. 2009;18(21):4066–80.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  139. Lim MJ et al. IgG entry and deposition are components of the neuroimmune response in Batten disease. Neurobiol Dis. 2007;25(2):239–51.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  140. Macauley SL, Pekny M, Sands MS. The role of attenuated astrocyte activation in infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. J Neurosci. 2011;31(43):15575–85.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  141. Macauley SL et al. Cerebellar pathology and motor deficits in the palmitoyl protein thioesterase 1-deficient mouse. Exp Neurol. 2009;217(1):124–35.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  142. Macauley SL et al. An anti-neuroinflammatory that targets dysregulated glia enhances the efficacy of CNS-directed gene therapy in murine infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. J Neurosci. 2014;34(39):13077–82.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  143. Kielar C et al. Successive neuron loss in the thalamus and cortex in a mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Neurobiol Dis. 2007;25(1):150–62.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  144. Seehafer SS et al. Immunosuppression alters disease severity in juvenile Batten disease mice. J Neuroimmunol. 2011;230(1–2):169–72.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  145. Qiao X, Lu JY, Hofmann SL. Gene expression profiling in a mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis reveals upregulation of immediate early genes and mediators of the inflammatory response. BMC Neurosci. 2007;8:95.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  146. Weimer JM et al. Alterations in striatal dopamine catabolism precede loss of substantia nigra neurons in a mouse model of juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis. Brain Res. 2007;1162:98–112.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  147. Weimer JM et al. Cerebellar defects in a mouse model of juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis. Brain Res. 2009;1266:93–107.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  148. Jalanko A et al. Mice with Ppt1Deltaex4 mutation replicate the INCL phenotype and show an inflammation-associated loss of interneurons. Neurobiol Dis. 2005;18(1):226–41.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  149. Macauley SL, Sands MS. Promising CNS-directed enzyme replacement therapy for lysosomal storage diseases. Exp Neurol. 2009;218(1):5–8.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  150. Tyynela J et al. Hippocampal pathology in the human neuronal ceroid-lipofuscinoses: distinct patterns of storage deposition, neurodegeneration and glial activation. Brain Pathol. 2004;14(4):349–57.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  151. Mahmood F et al. A zebrafish model of CLN2 disease is deficient in tripeptidyl peptidase 1 and displays progressive neurodegeneration accompanied by a reduction in proliferation. Brain. 2013;136(Pt 5):1488–507.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  152. Mole SE, Williams RE, Goebel HH. The neuronal ceroid lipofuscinoses (Batten disease). 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2011. p. 444.View ArticleGoogle Scholar
  153. Kopra O et al. A mouse model for Finnish variant late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, CLN5, reveals neuropathology associated with early aging. Hum Mol Genet. 2004;13(23):2893–906.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  154. von Schantz C et al. Brain gene expression profiles of Cln1 and Cln5 deficient mice unravels common molecular pathways underlying neuronal degeneration in NCL diseases. BMC Genomics. 2008;9:146.View ArticleGoogle Scholar
  155. Sardiello M et al. A gene network regulating lysosomal biogenesis and function. Science. 2009;325(5939):473–7.PubMedGoogle Scholar
  156. Palmieri M et al. Characterization of the CLEAR network reveals an integrated control of cellular clearance pathways. Hum Mol Genet. 2011;20(19):3852–66.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  157. Medina DL et al. Transcriptional activation of lysosomal exocytosis promotes cellular clearance. Dev Cell. 2011;21(3):421–30.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  158. Feeney EJ et al. What else is in store for autophagy? Exocytosis of autolysosomes as a mechanism of TFEB-mediated cellular clearance in Pompe disease. Autophagy. 2013;9(7):1117–8.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  159. Song W et al. TFEB regulates lysosomal proteostasis. Hum Mol Genet. 2013;22(10):1994–2009.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  160. Spampanato C et al. Transcription factor EB (TFEB) is a new therapeutic target for Pompe disease. EMBO Mol Med. 2013;5(5):691–706.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  161. Song W et al. 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin promotes transcription factor EB-mediated activation of autophagy: implications for therapy. J Biol Chem. 2014;289(14):10211–22.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  162. Moskot M et al. The phytoestrogen genistein modulates lysosomal metabolism and transcription factor EB (TFEB) activation. J Biol Chem. 2014;289(24):17054–69.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  163. Xu M et al. delta-Tocopherol reduces lipid accumulation in Niemann-Pick type C1 and Wolman cholesterol storage disorders. J Biol Chem. 2012;287(47):39349–60.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  164. Benedict JW et al. Protein product of CLN6 gene responsible for variant late-onset infantile neuronal ceroid lipofuscinosis interacts with CRMP-2. J Neurosci Res. 2009;87(9):2157–66.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  165. Hensley K et al. Collapsin response mediator protein-2: an emerging pathologic feature and therapeutic target for neurodisease indications. Mol Neurobiol. 2011;43(3):180–91.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  166. Khanna R et al. Opening Pandora’s jar: a primer on the putative roles of CRMP2 in a panoply of neurodegenerative, sensory and motor neuron, and central disorders. Future Neurol. 2012;7(6):749–71.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  167. Hensley K et al. Proteomic identification of binding partners for the brain metabolite lanthionine ketimine (LK) and documentation of LK effects on microglia and motoneuron cell cultures. J Neurosci. 2010;30(8):2979–88.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  168. Hensley K, Venkova K, Christov A. Emerging biological importance of central nervous system lanthionines. Molecules. 2010;15(8):5581–94.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  169. Nada SE et al. A derivative of the CRMP2 binding compound lanthionine ketimine provides neuroprotection in a mouse model of cerebral ischemia. Neurochem Int. 2012;61(8):1357–63.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  170. Hubbard C et al. Lanthionine ketimine ethyl ester partially rescues neurodevelopmental defects in unc-33 (DPYSL2/CRMP2) mutants. J Neurosci Res. 2013;91(9):1183–90.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  171. Beyreuther BK et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21–42.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  172. Curia G et al. Lacosamide: a new approach to target voltage-gated sodium currents in epileptic disorders. CNS Drugs. 2009;23(7):555–68.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  173. Sarkar C et al. Neuroprotection and lifespan extension in Ppt1(−/−) mice by NtBuHA: therapeutic implications for INCL. Nat Neurosci. 2013;16(11):1608–17.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  174. Zhang Z et al. Lysosomal ceroid depletion by drugs: therapeutic implications for a hereditary neurodegenerative disease of childhood. Nat Med. 2001;7(4):478–84.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  175. Bavarsad Shahripour R, Harrigan MR, Alexandrov AV. N-acetylcysteine (NAC) in neurological disorders: mechanisms of action and therapeutic opportunities. Brain Behav. 2014;4(2):108–22.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  176. Levin SW et al. Oral cysteamine bitartrate and N-acetylcysteine for patients with infantile neuronal ceroid lipofuscinosis: a pilot study. Lancet Neurol. 2014;13(8):777–87.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  177. Zheng W et al. Three classes of glucocerebrosidase inhibitors identified by quantitative high-throughput screening are chaperone leads for Gaucher disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(32):13192–7.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  178. Geng H et al. Novel patient cell-based HTS assay for identification of small molecules for a lysosomal storage disease. PLoS One. 2011;6(12):e29504.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  179. Ribbens J et al. A high-throughput screening assay using Krabbe disease patient cells. Anal Biochem. 2013;434(1):15–25.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  180. Griffin JL et al. Vitamin E deficiency and metabolic deficits in neuronal ceroid lipofuscinosis described by bioinformatics. Physiol Genomics. 2002;11(3):195–203.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  181. Yoon DH et al. Protective potential of resveratrol against oxidative stress and apoptosis in Batten disease lymphoblast cells. Biochem Biophys Res Commun. 2011;414(1):49–52.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  182. Wei H et al. Disruption of adaptive energy metabolism and elevated ribosomal p-S6K1 levels contribute to INCL pathogenesis: partial rescue by resveratrol. Hum Mol Genet. 2011;20(6):1111–21.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  183. Saha A et al. The blood-brain barrier is disrupted in a mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis: amelioration by resveratrol. Hum Mol Genet. 2012;21(10):2233–44.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
  184. Wei H et al. ER and oxidative stresses are common mediators of apoptosis in both neurodegenerative and non-neurodegenerative lysosomal storage disorders and are alleviated by chemical chaperones. Hum Mol Genet. 2008;17(4):469–77.PubMedView ArticleGoogle Scholar
  185. Landis SC et al. A call for transparent reporting to optimize the predictive value of preclinical research. Nature. 2012;490(7419):187–91.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar

 

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