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Doença de Niemann-Pick

Doença de Niemann-Pick

Escrito por  Domingo, 26 Novembro 2017 20:00

Resumo

Características clínicas.

A deficiência de esfingomielinase ácida (ASM) foi categorizada no passado como neuronopática (doença de Niemann-Pick tipo A [NPD-A]), com morte na primeira infância ou não-neuronopática (doença de Niemann-Pick tipo B [NPD-B ]). Enquanto formas intermediárias a estes dois extremos ocorrem, toda a deficiência de ASM que não é NPD-A é designada nesta revisão como NPD-B, apesar de sua ampla gama de manifestações e severidade. O primeiro sintoma no NPD-A é a hepatoesplenomegalia, geralmente observada aos três meses de idade; com o tempo, o fígado e o baço tornam-se maciços. O desenvolvimento psicomotor não progride mais do que o nível de 12 meses, após o qual a deterioração neurológica é implacável. Um ponto clássico vermelho-cereja da mácula da retina, que pode não estar presente nos primeiros meses, está eventualmente presente em todas as crianças afetadas. A doença pulmonar intersticial causada pelo armazenamento de esfingomielina em macrófagos pulmonares resulta em infecções respiratórias frequentes e, frequentemente, insuficiência respiratória. A maioria das crianças sucumbe antes do terceiro ano. NPD tipo B, mais tardio e mais leve em manifestações do que NPD tipo A, é caracterizado por hepatoesplenomegalia com hiperesplenismo progressivo e disfunção hepática estável, deterioração gradual da função pulmonar, osteopenia e perfil lipídico aterogênico. Manifestações neurológicas progressivas e / ou clinicamente significativas ocorrem com pouca frequência. Sobrevivência para a idade adulta pode ocorrer.

Diagnóstico / teste.

O diagnóstico de deficiência de ASM é estabelecido pela detecção de variantes patogênicas bialélicas na SMPD1 ou atividade da enzima ASM residual que é inferior a 10% dos controles (em linfócitos do sangue periférico ou fibroblastos da pele em cultura).

Gestão.

Tratamento de manifestações:

  • NPD-A. Terapia física e ocupacional; tubo de alimentação para nutrição e sedativos para irritabilidade e distúrbios do sono, conforme indicado.
  • NPD-B. Transfusão de hemoderivados para sangramento com risco de vida; oxigênio suplementar para doença pulmonar sintomática; tratamento de hiperlipidemia em adultos; ingestão calórica adequada.
Vigilância:
  • NPD-A. Avaliações periódicas do estado nutricional e habilidades motoras brutas e finas.
  • NPD-B. Avaliações anuais (ou mais frequentes): crescimento em crianças e peso em todas as idades; mudanças no nível de atividade; sangramento; falta de ar; dor abdominal; função neurológica; enzimas hepáticas, contagem de plaquetas e perfil lipídico em jejum; função pulmonar e radiografia de tórax; absorciometria de raios-X de dupla energia (DEXA), como indicado naqueles com osteoporose.

Circunstâncias a evitar: NPD-B entre em contato com esportes em pessoas com esplenomegalia.

Aconselhamento genético.

A deficiência de ASM é herdada de forma autossômica recessiva. Na concepção, cada irmão de um indivíduo afetado tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado e não ser portador. O teste de transportadora para parentes em risco e o diagnóstico pré-natal para gravidezes com risco aumentado são possíveis se forem conhecidas ambas as variantes patogênicas da SMPD1 na família. O diagnóstico pré-natal para gravidezes a 25% de risco também é possível pelo teste da atividade da enzima ASM.

Diagnóstico

A deficiência de esfingomielinase ácida (ASM) tem sido tradicionalmente categorizada como neuropática ou não neuronopática:

  • Neuronopático. Doença de Niemann-Pick tipo A (NPD-A), caracterizada por um breve período de desenvolvimento normal, seguido por um curso neurodegenerativo grave e morte na primeira infância
  • Não neuronopático. Doença de Niemann-Pick tipo B (NPD-B)

Entretanto, formas intermediárias a esses dois extremos ocorrem como um continuum de achados neurológicos naqueles que sobrevivem à primeira infância. Nesta revisão, todas as formas de deficiência de ASM que não são NPD-A são designadas como NPD-B, reconhecendo que o NPD-B engloba uma ampla gama de características somáticas e neurológicas de gravidade variável.

Resultados sugestivos

Deve-se suspeitar de NPD-A em lactentes com os seguintes achados clínicos ou resultados na triagem neonatal:

Descobertas clínicas

  • Hepatoesplenomegalia
  • Atraso de desenvolvimento
  • Evidência de doença pulmonar intersticial na radiografia de tórax
  • Máculas vermelho-cereja

O NPD-B, conforme definido nesta revisão, deve ser suspeitado em indivíduos com o seguinte:

  • Hepatoesplenomegalia
  • Doença pulmonar intersticial
  • Hiperlipidemia
  • Trombocitopenia

Resultados na triagem neonatal. Atualmente, o estado de Nova York está conduzindo um programa piloto de triagem neonatal para quatro doenças de armazenamento lisossomal, incluindo NPD-A e NPD-B. A actividade da esfingomielinase ácida é medida em manchas de sangue seco recém-nascido utilizando um ensaio de EM em série multiplex de elevado rendimento. Outros estados estão considerando a implementação da triagem neonatal para NPD-A e B.

A deficiência de esfingomielinase ácida não pode ser diagnosticada apenas por motivos clínicos.

Estabelecendo o Diagnóstico

O diagnóstico de deficiência de ASM é estabelecido pela detecção de variantes patogênicas bialélicas na SMPD1 em testes genéticos moleculares (Tabela 1) ou atividade da enzima ASM residual que é inferior a 10% dos controles (em linfócitos do sangue periférico ou fibroblastos de pele cultivados).

As abordagens de testes moleculares incluem o teste de um único gene e o uso de um painel multigênico.

Teste de gene único. Para indivíduos de populações em que ocorrem variantes patogênicas comuns da SMPD1 (por exemplo, indivíduos de origem judaica Ashkenazi com uma forma neurodegenerativa grave da doença sugestiva de NPD-A, indivíduos descendentes de norte-africanos com NPD-B ou indivíduos do Chile, Arábia Saudita e Turquia):

1. Realize análises direcionadas para variantes patogênicas.
2. Se a análise direcionada não identificar ambas as variantes patogênicas em indivíduos dessas populações, a análise de seqüência de SMPD1 é apropriada.

Para indivíduos que não estão nas populações discutidas acima:

1. Realize a análise de sequência.
2. Se nenhuma ou somente uma variante patogênica for identificada, considere a análise de deleção / duplicação direcionada por gene.

Um painel multi-gene que inclua GENE e outros genes de interesse (ver Diagnóstico Diferencial) também pode ser considerado. Nota: Os genes incluídos e a sensibilidade dos painéis multigênicos variam em laboratório e ao longo do tempo.

Medição da atividade da enzima esfingomielinase ácida (ASM) em linfócitos do sangue periférico ou cultura de fibroblastos da pele. Em comparação com os controles, os indivíduos afetados geralmente têm menos de 10% de atividade enzimática residual [van Diggelen et al 2005].

Nota: (1) Indivíduos com a variante patogênica da SMPD1 p.Gln294Lys podem ter atividade enzimática aparentemente normal quando substrato artificial é usado [Harzer et al 2003]. (2) O nível de atividade enzimática residual não é um preditor confiável do fenótipo. (3) Como o diagnóstico da deficiência da esfingomielinase ácida pode ser confirmado por meio do ensaio da atividade enzimática realizada em leucócitos do sangue periférico, o exame da medula óssea ou a biópsia hepática não são necessários para estabelecer o diagnóstico.

Exame da medula óssea. Devido ao envolvimento da medula óssea na deficiência de ASM, em muitos casos outros especialistas realizaram exame de medula óssea (e identificaram macrófagos carregados de lipídios) antes da suspeita da doença de Niemann-Pick. Observe que o exame da medula óssea não é necessário para o diagnóstico e não deve ser realizado a menos que estejam presentes indicações clínicas específicas.

Características Clínicas

Descrição Clínica

Embora o fenótipo de deficiência de esfingomielinase ácida (ASM) ocorra ao longo de um continuum, indivíduos com uma forma grave de início precoce, que tem sido historicamente chamada doença de Niemann-Pick tipo A (NPD-A), podem ser distinguidos de indivíduos com início tardio. e formas mais leves da doença, referida como doença de Niemann-Pick tipo B (NPD-B) nesta revisão.

Forma grave de início precoce (NPD-A)

Hepatoesplenomegalia. O primeiro sintoma na maioria das crianças com NPD-A é a hepatoesplenomegalia, que tipicamente é observada aos três meses de idade [McGovern et al 2006]. Os resultados n neurolicos incluem problemas de alimentao, falha no desenvolvimento, doens gastrointestinais (por exemplo, obstipao, diarreia e vitos), infeces respiratias recorrentes, transaminases persistentemente elevadas e irritabilidade. Vômitos frequentes podem contribuir para uma ingestão calórica insuficiente.

A hepatoesplenomegalia piora com o tempo; eventualmente, o fígado e o baço tornam-se maciços.

Doença pulmonar. Crianças afetadas têm evidência de doença pulmonar intersticial na radiografia de tórax causada pelo armazenamento de esfingomielina nos macrófagos pulmonares. Baixa pO2 na determinação do gás no sangue arterial é geralmente encontrada mais tarde no curso da doença. Infecções respiratórias freqüentes são comuns e a insuficiência respiratória pode ser a causa da morte.

Achados oftalmológicos. O exame do fundo do olho revela alterações na retina no momento do diagnóstico na maioria das crianças. O acúmulo de lipídios nas células ganglionares da retina resulta em um anel branco de neurônios carregados de lipídios circundando a fóvea vermelha, livre de células ganglionares e aparece como um halo macular ou uma mácula vermelho-cereja, dependendo do grau de opacidade e diâmetro do anel branco em torno da fóvea. Embora uma mancha clássica vermelho-cereja possa não estar presente no início do curso da doença, todas as crianças com NPD-A desenvolvem uma com o tempo.

Achados neurológicos. O exame neurológico no momento da apresentação pode ser normal, exceto por hipotonia leve. A hipotonia é progressiva e os reflexos tendinosos profundos perdem-se com o tempo. A função do nervo craniano permanece intacta.

O desenvolvimento psicomotor não progride além do nível de 12 meses para qualquer domínio e as habilidades são perdidas com a progressão da doença [McGovern et al 2006]. A idade do desenvolvimento geralmente não progride além da idade de dez meses para comportamento adaptativo, 12 meses para linguagem expressiva, nove meses para habilidades motoras grossas e dez meses para habilidades motoras finas.

A deterioração neurológica é implacável e a maioria das crianças sucumbe antes do terceiro ano.

Crescimento. O crescimento linear está dentro da faixa normal, enquanto a realização de peso declina no primeiro ano de vida.

NPD-B

Nesta revisão, todas as formas de deficiência de ASM que não são NPD-A são designadas como NPD-B, reconhecendo que o NPD-B engloba uma ampla gama de características somáticas e neurológicas de gravidade variável.

O NPD-B, mais tardio e de manifestações mais leves do que o NPD-A, é caracterizado por hepatoesplenomegalia com hiperesplenismo progressivo, piora do perfil lipídico aterogênico, deterioração gradual da função pulmonar e disfunção hepática estável [Wasserstein et al 2004, McGovern et al 2008] . Indivíduos com deficiência de esfingomielinase ácida que sobrevivem à primeira infância podem ter manifestações neurológicas progressivas e / ou clinicamente significativas.

Sobrevivência para a idade adulta pode ocorrer.

Hepatoesplenomegalia. O grau de hepatoesplenomegalia varia de leve a maciço. Aqueles com organomegalia significativa apresentam hiperesplenismo com trombocitopenia secundária. Infarto do baço pode causar dor abdominal aguda.

O aumento do fígado é comum. Muitos indivíduos com NPD-B têm transaminases elevadas e alguns têm anormalidades histológicas variando de fibrose hepática a cirrose franca [Thurberg et al 2012]. Em casos raros, a insuficiência hepática exigiu o transplante de fígado [McGovern et al 2013].

Envolvimento pulmonar. O envolvimento pulmonar é comum em indivíduos afetados de todas as idades [Minai et al 2000, Mendelson et al 2006]. O comprometimento clínico varia de nenhum a dependência de oxigênio e limitações severas de atividade. Os indivíduos mais afetados apresentam evidência de doença pulmonar intersticial nas radiografias de tórax e tomografia computadorizada de coluna fina. Embora a maioria dos indivíduos tenha anormalidades progressivas nas trocas gasosas, a extensão dos achados radiográficos pode não se correlacionar com o comprometimento da função pulmonar.

Nódulos pulmonares calcificados também podem ser vistos.

Manifestações oftalmológicas. Até um terço dos indivíduos com NPD-B têm um halo macular ou uma mácula vermelho-cereja. A maioria não tem evidências de doença neurológica progressiva; a presença de um halo macular ou de uma mácula vermelho-cereja não é um preditor absoluto de neurodegeneração [McGovern et al 2004b].

Sinais neurológicos. Os achados neurológicos podem incluir sinais e nistagmos cerebelares [Obenberger et al 1999], envolvimento extrapiramidal, deficiência intelectual e distúrbios psiquiátricos. Em uma revisão de 64 pessoas com NPD-B, Wasserstein et al [2006] determinaram que 19 (30%) apresentavam anormalidades neurológicas. Dos 19, 14 (22%) tiveram achados menores e não progressivos e cinco (8%) tiveram achados globais e progressivos (neuropatia periférica, anormalidades da retina) com início entre os dois e os sete anos de idade. Os cinco com achados progressivos tiveram a variante patogênica p.Gln294Lys.

Crescimento. O crescimento linear anormal e a maturação esquelética retardada são comuns em crianças e adolescentes e podem resultar em baixa estatura significativa na vida adulta. Em um estudo, os escores Z médios para altura e peso foram -1,24 (percentil 29) e -0,75 (percentil 34), respectivamente, e a idade esquelética em crianças menores de 18 anos foi atrasada por uma média de 2,5 anos [Wasserstein et al 2003 ]. Baixa estatura e baixo peso estão correlacionados com grandes volumes de órgãos, atraso na idade óssea e baixas concentrações séricas de IGF-1.

Hiperlipidemia. Baixa concentração sérica de lipoproteína de alta densidade-colesterol (HDL-C) é comum em NPD-B [McGovern et al 2004a]. Na maioria dos indivíduos, a baixa concentração sérica de HDL-C é acompanhada de hiperlipidemia, caracterizada por hipertrigliceridemia e concentração sérica elevada de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C). Anormalidades lipídicas são evidentes desde a mais tenra idade estudada.

A doença arterial coronariana precoce, identificada em alguns adultos com DPN-B, está presumivelmente relacionada à dislipidemia.

Osteopenia. O envolvimento esquelético é comum no NPD-B. Em um estudo, os escores z da coluna lombar para crianças variaram de 0,061 a -4,879. A maioria dos adultos com DPN-B teve osteopenia ou osteoporose em um ou mais locais, de acordo com a classificação da OMS de densidade da medula óssea [Wasserstein et al 2013]. Fraturas patológicas foram relatadas.

De outros. Calcificações em outros órgãos que não os pulmões foram descritas.

Gravidez e parto. Gravidez em uma mulher levemente afetada foi relatada e 17 gravidezes monitoradas em mulheres com um amplo espectro de manifestações somáticas foram bem sucedidas [McGovern, comunicação pessoal]. As mulheres mais afetadas, mesmo aquelas com doença pulmonar significativa, podem ter gestações normais e partos. A hepatoesplenomegalia não costuma representar uma ameaça ao crescimento fetal.

Correlações Genótipo-Fenótipo

A correlação genótipo-fenótipo mais consistente na deficiência de ASM é um curso clínico mais brando do que a média em indivíduos homozigotos para a variante patogênica p.Arg610del [Wasserstein et al 2004]. Em contraste com indivíduos com outras variantes patogênicas, indivíduos homozigotos para a variante patogênica p.Arg610del geralmente têm estatura e peso normais, marcadamente menos hepatoesplenomegalia e retardo da idade óssea, e concentração sérica normal de IGF-1.

Anormalidades lipídicas ocorrem com todos os genótipos, incluindo a homozigose para a variante patogênica p.Arg610del.

Algumas evidências sugerem que as variantes patogênicas p.Leu139Pro, p.Ala198Pro e p.Arg476Trp resultam em uma forma menos severa de NPD-B.

As variantes patogênicas p.His423Tyr e p.Lys578Asn, encontradas mais comumente na Arábia Saudita, levam a uma forma grave de início precoce da doença [Simonaro et al 2002].

A variante patogênica p.Gln294Lys, associada a fenótipos intermediários com doença neuronopática de início tardio, parece ser relativamente comum em indivíduos da herança checa e eslovaca [Pavlů-Pereira et al 2005].

A homozigosidade ou heterozigose composta para alguma combinação das variantes patogênicas comuns da SMPD1 observadas em indivíduos com NPD-A prediz o fenótipo tipo A.

Prevalência

A prevalência estimada de deficiência de esfingomielinase ácida é de 1: 250.000 [Meikle et al 1999]. No entanto, o rastreamento populacional não foi realizado, e esta e outras estimativas são baseadas no número de casos clinicamente diagnosticados encaminhados para confirmação bioquímica. Mais recentemente, no Chile, a triagem de 1691 indivíduos saudáveis para uma variante patogênica comum da SMPD1, p.Ala359Asp, encontrou uma frequência heterozigótica de 1: 105,7, prevendo uma incidência de doença de 1: 44.960 [Acuña et al 2015].

Variantes patogênicas que causam a forma neurodegenerativa grave da doença (NPD-A) são mais prevalentes na população judaica Ashkenazi, na qual a frequência de portadora combinada para as três variantes patogênicas comuns da SMPD1 (p.Arg498Leu, p.Leu304Pro e p.Phe333SerfsTer52) está entre 1:80 e 1: 100. Programas de rastreamento de portadores e a disponibilidade de diagnóstico pré-natal resultaram em baixa incidência de nascimentos nessa população.

As formas mais tardias e leves da deficiência de esfingomielinase ácida (isto é, NPD-B) são pan étnicas. Informações genotípicas sobre indivíduos com NPD-B de 29 países diferentes foram relatadas [Simonaro et al 2002].

Diagnóstico diferencial

Doenças do armazenamento lisossomal (LSD). As características clínicas da deficiência de esfingomielinase ácida podem se sobrepor a outras doenças de depósito lisossômico, como a doença de Gaucher; no entanto, o teste bioquímico permite a correlação com os achados moleculares em um distúrbio tão grave. Além disso, a infiltração pulmonar e a baixa concentração sérica de HDL-colesterol são características distintas que estão presentes muito precocemente no curso da doença NPD.

A hepatoesplenomegalia também ocorre na doença de Gaucher, deficiência da hexosaminidase A, doença de Sandhoff, doença de Niemann-Pick tipo C (NPD tipo C), doença de Wolman, mucopolissacaridoses e oligossacaridoses (Mucolipidose II, Mucolipidose III Alfa / Beta e Mucolipidose IV). . No entanto, esses distúrbios devem ser distinguíveis da deficiência de esfingomielinase ácida com base em outras características associadas, tais como características faciais grosseiras e disostose múltipla nos distúrbios mucopolissacarídeos, achados neurológicos específicos no NPD tipo C e estudos enzimáticos na doença de Gaucher e doença de Sandhoff.

A hepatoesplenomegalia também pode acompanhar algumas doenças infecciosas e outras doenças genéticas, incluindo a linfo-histiocitose hemofagocítica familiar e as doenças de depósito de glicogênio (ver Doença do Armazenamento de Glicogênio Tipo I). O diagnóstico em crianças com NPD-A é às vezes atrasado durante a avaliação de uma etiologia infecciosa.

A doença pulmonar intersticial pode resultar de várias causas, incluindo exposições ambientais, doenças do tecido conjuntivo e infecções. No entanto, a presença de hepatoesplenomegalia na deficiência da esfingomielinase ácida ajuda a distingui-la dessas outras causas de doença pulmonar intersticial.

Manejo

Avaliações após o diagnóstico inicial

Para estabelecer a extensão da doença e necessidades em um indivíduo diagnosticado com deficiência de esfingomielinase ácida (ASM), as seguintes avaliações são recomendadas:

Bebês com NPD-A
  • Exame oftalmológico, se ainda não realizado
  • Avaliação neurológica abrangente
  • Competir hemograma
  • Químicos séricos, incluindo testes de função hepática
  • Consulta dietética
  • Avaliações ocupacionais e fisioterapêuticas
  • Consulta com um médico geneticista e / ou conselheiro genético

NPD-B

  • Radiografia de tórax para avaliar a extensão da doença pulmonar intersticial
  • Teste de função pulmonar, incluindo avaliação da capacidade de difusão, em indivíduos com idade suficiente para cooperar
  • Idade óssea em crianças menores de 18 anos
  • Exame oftalmológico
  • Exame neurológico
  • Estudos laboratoriais de base, incluindo hemograma completo, perfil lipídico em jejum, análises químicas do soro, testes da função hepática
  • Biópsia hepática em indivíduos com evidência de deterioração da função hepática
  • Consulta com um médico geneticista e / ou conselheiro genético

Tratamento de Manifestações

Forma neurodegenerativa grave (NPD-A)

  • Doença neurológica progressiva. A terapia física e ocupacional para maximizar a função e prevenir contraturas é apropriada. Terapia agressiva não é justificada e o plano para tal tratamento deve ser feito em consulta com o neurologista, terapeuta (s) e família para estabelecer metas realistas.
  • Nutrição. Dificuldades alimentares podem fornecer calorias adequadas como um grande desafio. Consulta regular com um nutricionista deve ser fornecida. O uso de sonda nasogástrica ou colocação cirúrgica de um tubo de alimentação deve ser discutido com a família.
  • Distúrbio do sono. Irritabilidade e distúrbios do sono são problemas de qualidade de vida para toda a família, que às vezes exigem o uso de sedativos.

NPD-B

  • Sangramento. Os indivíduos mais afetados apresentam trombocitopenia. Quando o sangramento ameaça a vida, a transfusão de hemoderivados é indicada. Embora a esplenectomia parcial possa ser considerada para indivíduos com hiperesplenismo grave, a esplenectomia total deve ser evitada porque a remoção do baço exacerba a doença pulmonar.
  • Doença pulmonar. Indivíduos com doença pulmonar sintomática podem necessitar de oxigênio suplementar. Outras medidas para tratar a doença pulmonar intersticial, como os esteróides, não foram bem estudadas. Vários indivíduos foram submetidos à lavagem broncopulmonar com resultados variáveis [Nicholson et al 2002].
  • Hiperlipidemia. Adultos com hiperlipidemia devem ser tratados para trazer a concentração sérica do colesterol total para a faixa normal.
  • Retardo de crescimento. A avaliação dietética é indicada em todos os casos para garantir que a ingestão de calorias seja adequada para o crescimento.

Nota: O transplante de fígado ortotópico em uma criança com NPD-A e o transplante de células amnióticas em vários indivíduos com NPD-B foram tentados com pouco ou nenhum sucesso [Kayler et al 2002].

 

Prevenção de Manifestações Primárias

Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Resultados variáveis foram relatados com o TCTH. Shah et al [2005] relataram HSCT bem-sucedido para o NPD-A. O enxerto bem-sucedido pode corrigir o defeito metabólico, melhorar as contagens sangüíneas e reduzir os volumes aumentados de fígado e baço. No entanto, a estabilização do componente neurológico após o TCTH não foi relatada; portanto, qualquer tentativa de realizar o TCTH em indivíduos com doença neurológica clinicamente evidente deve ser considerada experimental. A morbidade e mortalidade associadas ao TCTH limitam seu uso.

Terapia de reposição enzimática.

Prevenção de Complicações Secundárias

A função hepática precisa ser monitorada em indivíduos que recebem medicamentos com hepatotoxicidade conhecida (por exemplo, estatinas para tratamento de hipercolesterolemia).

Vigilância

Indivíduos com NPD-A devem receber cuidados de rotina de um pediatra e um neurologista, incluindo a avaliação do seguinte:

  • Estado nutricional
  • Necessidades de terapia ocupacional e fisioterapia

Indivíduos com NPD-B devem ser avaliados pelo menos anualmente para o seguinte:

  • História (pelo menos a cada 6-12 meses): crescimento e ganho de peso em crianças; fadiga; qualquer mudança nas atividades sociais, domésticas ou relacionadas à escola ou ao trabalho; sangramento, falta de ar; dor abdominal; dores de cabeça; dor nas extremidades
  • Exame físico incluindo avaliação da função neurológica
  • Exames de sangue, incluindo enzimas hepáticas, contagem de plaquetas e perfil lipídico em jejum
  • Teste de função pulmonar e radiografia de tórax
  • Avaliação esquelética pela absorciometria por raios X de dupla energia (DEXA)
  • Avaliação Nutricional

Agentes / Circunstâncias a Evitar

Indivíduos que têm esplenomegalia devem evitar esportes de contato.

Avaliação de parentes em risco

Se as variantes patogênicas da SMPD1 na família são conhecidas, é apropriado avaliar os irmãos mais velhos e mais jovens de um probando, a fim de identificar, o mais cedo possível, aqueles que se beneficiariam da identificação e tratamento precoces.

Gestão de Gravidez

For pregnant women with NPD-B, prenatal care by a high-risk obstetrician is indicated to ensure appropriate monitoring of pulmonary function and hematologic status.

Terapias sob investigação

Enzyme replacement therapy. A Phase I study of recombinant human acid sphingomyelinase in five adults with NPD-B using an intra-patient dose-escalation scheme was recently completed. This regimen was generally well tolerated with study subjects showing a reduced liver and spleen volumes and improved lung-diffusing capacity [Wasserstein et al 2015]. A Phase II study is currently underway in children with NPD-B, and a Phase II/III study is planned in adults with NPD-B.

Aconselhamento genético

O aconselhamento genético é o processo de fornecer aos indivíduos e famílias informações sobre a natureza, herança e implicações dos distúrbios genéticos para ajudá-los a tomar decisões médicas e pessoais informadas. A seção a seguir trata da avaliação de risco genético e do uso de histórico familiar e testes genéticos para esclarecer o status genético dos membros da família. Esta seção não pretende abordar todas as questões pessoais, culturais ou éticas que os indivíduos possam enfrentar ou substituir a consulta com um profissional de genética.

Modo de herança

A deficiência de esfingomielinase ácida (ASM) é herdada de forma autossômica recessiva.

Risco para os familiares

Pais de uma doente
  • Os pais de uma criança afectada são heterozigóticos obrigatórios (isto é, portadores de uma variante patogénica da SMPD1).
  • Alguns heterozigotos foram encontrados para ter as anormalidades lipídicas associadas à deficiência de esfingomielinase ácida.

Filhos de um doente

  • Na concepção, cada irmão de um indivíduo afetado tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser heterozigoto e 25% de não ser afetado e não ser portador.
  • Alguns heterozigotos foram encontrados para ter as anormalidades lipídicas associadas à deficiência de esfingomielinase ácida.
Descendentes de um doente
  • Indivíduos com doença de Niemann-Pick tipo A (NPD-A) não se reproduzem.
  • Os descendentes de um indivíduo com doença de Niemann-Pick tipo B (NPD-B) são heterozigotos (portadores) obrigatórios para uma variante patogênica na SMPD1.

Outros membros da família. Cada parentesco dos pais do doente afetado tem 50% de risco de ser portador de uma variante patogênica da SMPD1.

Detecção de portadores (heterozigotos)

O teste de transportadora para parentes em risco requer identificação prévia das variantes patogênicas da SMPD1 na família.

A identificação do transportador pela determinação da atividade enzimática do ASM não é confiável.

Questões Relacionadas de Aconselhamento Genético

Planejamento familiar
  • O momento ideal para a determinação do risco genético, esclarecimento do estado de portador e discussão da disponibilidade do teste pré-natal é antes da gravidez.
  • É apropriado oferecer aconselhamento genético (incluindo a discussão de riscos potenciais para filhos e opções reprodutivas) para adultos jovens que são afetados, são portadores ou correm o risco de serem portadores.

O banco de DNA é o armazenamento de DNA (normalmente extraído de células brancas do sangue) para possível uso futuro. Como é provável que a metodologia de teste e nossa compreensão de genes, variantes alélicas e doenças melhorem no futuro, deve-se considerar o DNA bancário dos indivíduos afetados.

Teste pré-natal

Teste genético molecular. Se as variantes patogênicas da SMPD1 tiverem sido identificadas em um membro da família afetado, o teste pré-natal para gravidez com risco aumentado pode estar disponível em um laboratório clínico que ofereça teste desse gene ou teste pré-natal personalizado.

Testes genéticos bioquímicos. O diagnóstico pré-natal para gravidezes a 25% de risco também é possível usando testes bioquímicos da atividade da enzima esfingomielinase ácida (ASM) em amnióticos cultivados obtidos por amniocentese (geralmente realizada em 15-18 semanas de gestação) ou biópsia de vilo corial (geralmente realizada a ~ 10 -12 semanas de gestação).

Nota: A idade gestacional é expressa como semanas menstruais calculadas a partir do primeiro dia do último período menstrual normal ou por meio de medidas ultrassonográficas.

O diagnóstico genético pré-implantacional (PGD) pode ser uma opção para algumas famílias em que as variantes patogênicas da SMPD1 foram identificadas.

Patogênese Genética Molecular

A deficiência de esfingomielinase ácida (ASM) é um erro inato do metabolismo que resulta de uma deficiência de esfingomielinase ácida (ASM) (esfingomielina fosfodiesterase; EC 3.1.4.12) e o subsequente acúmulo de esfingomielina em células e tecidos.

Estrutura gênica. A SMPD1 tem aproximadamente 5 kb de comprimento e a sequência de codificação é dividida em seis exões. O exão 2 é invulgarmente grande, codificando 258 aminoácidos, ou aproximadamente 44% do polipéptido ASM maduro. A região reguladora a montante da sequência de codificação de SMPD1 é rica em GC e contém elementos promotores putativos, incluindo os locais de ligação SP1, TATA, CAAT, NF1 e AP1. Para um resumo detalhado da informação sobre genes e proteínas, ver Tabela A, Gene.

Variantes alélicas benignas. Duas variantes benignas comuns levam a substituições de aminoácidos nos códons 322 e 506. Os alelos comuns são Thr322 e Gly506 com freqüências de 0,6 e 0,8, respectivamente, enquanto os alelos menos comuns são Ile322 e Arg506. Para além destas variantes benignas, o número de repetições de alanina / leucina na região do péptido sinal ASM é polimórfico.

Variantes alélicas patogênicas. Mais de 100 variantes patogênicas causadoras de deficiência de esfingomielinase ácida foram publicadas [Simonaro et al 2002, Schuchman 2007] incluindo variantes de sentido errado, sem sentido e de enquadramento e uma deleção de três nucleotídeos em quadro que resulta na remoção de um único aminoácido do Polipéptido ASM. Uma alteração no local da união também foi descrita.

Três variantes patogênicas comuns são responsáveis por mais de 90% dos alelos mutantes em indivíduos de ascendência judaica Ashkenazi com NPD-A (Tabela 2). Duas são variantes missense, p.Arg498Leu e p.Leu304Pro, e a terceira, p.Phe333SerfsTer52, é uma deleção de nucleotídeo único que resulta em um deslocamento do quadro e a introdução de uma parada prematura no códon 385 dentro do quadro de leitura aberta do ASM. Em contraste com a população judaica Ashkenazi, cada indivíduo afetado com NPD-A estudado em outras populações tem uma única variante patogênica da SMPD1.

Em indivíduos com NPD-B, uma das variantes patogênicas mais comuns é a p.Arg610del, que é freqüentemente encontrada em indivíduos com NPD-B originários da região do Magreb no Norte da África (ie, Tunísia, Argélia e Marrocos), nos quais pode representar quase 90% dos alelos mutantes. Nos Estados Unidos, o p.Arg610del é responsável por aproximadamente 20% -30% dos alelos mutantes encontrados em indivíduos com NPD-B.

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